研究详细介绍了允许黑色素瘤产生耐药性的染色体水平变化

针对黑色素瘤和其他癌症的精准疗法提高了患者的生存率，但肿瘤通常对药物停止反应，最近的研究指出 DNA(染色体内外)的变化是肿瘤发生和治疗耐药性的驱动因素。

为了研究关键的促癌遗传途径中的突变，加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心的研究人员领导了黑色素瘤耐药模型的开发，使他们能够研究导致支持癌细胞耐药性的染色体内和染色体外变化的结构和动力学。该模型还允许他们通过实验操纵药物剂量方案并观察与耐药性相关的反应，可能导致治疗方法延长有效性。

“肿瘤基因组，尤其是侵袭性癌症的基因组，具有快速和不可预测的变化能力。随着基因组测序、绘图和数据分析技术的众多进步，我们开始了解影响肿瘤发生的染色体水平的条件、结构和相互作用和耐药性。在这项研究中，我们描述了 BRAF 和 MAPK 信号通路中其他基因的局部放大机制，这是许多癌症类型的驱动因素，”加州大学洛杉矶分校研究员 Thomas Graeber 博士说Jonsson 综合癌症中心和加州大学洛杉矶分校代谢组学中心主任，12 月 20 日在线发表在Cancer Discovery上的一篇文章的资深作者。

BRAF 突变在甲状腺癌和黑色素瘤中相对常见，已使用 vemurafenib 和 dabrafenib 等药物以及其他 MAPK 通路抑制剂作为靶向。然而，耐药性通常通过该途径的重新激活、不同途径的激活或两者同时发生。黑色素瘤中常见的 MAPK 通路重新激活的一种机制是获得 BRAF 扩增。

经历扩增的染色体 DNA 片段(称为扩增子)可导致促癌基因和干扰靶向治疗的基因过度表达。然而，与正常人类细胞中的 DNA 不同，这种 DNA 可以与染色体分离，因此更自由地漂浮在细胞核中。这种类型的扩增子被称为染色体外 DNA (ecDNA)，由于它们在显微镜下的外观，最初被称为双分钟 (DM)。